江戸時代、全国の諸大名は幕府より江戸城下やその周辺に広大な居住地を与えられ、藩邸を設けていました。
仙台藩江戸屋敷は、慶長6年(1601年)、仙台藩祖伊達政宗が徳川家康より江戸屋敷を与えられたことが最初とされており、その際に与えられた屋敷が外桜田上屋敷です。外桜田上屋敷は政宗から三代綱宗の時代、慶長6年(1601年)から寛文元年(1661年)までの間、上屋敷（大名が江戸で居住し政務を行った屋敷）として使用されました。その敷地は、東西は心字池西岸から庭球場東端まで、南北は日比谷掘沿いの道路から小音楽堂付近まで広がっていたものと推定されています。
政宗の時代には、徳川家康が三度、二代将軍秀忠と三代将軍家光はそれぞれ四度ここを訪れ、もてなしを受けたことが記録に残っています。
また、政宗は、寛永13年(1636年)年5月、ここで70年の生涯を閉じました。